PPI:ers oväntade aktivering utanför magsäcken kan förklara biverkningar
En ny studie från Tyska Cancerforskningscentret (DKFZ) har upptäckt att protonpumpshämmare (PPI) kan aktiveras på ett oväntat sätt – genom interaktion med zinkbindande proteiner snarare än enbart genom magsyra. Denna upptäckt kan ge en förklaring till vissa av de biverkningar som länge kopplats till långvarig användning av PPI:er, såsom ökad risk för hjärt-kärlsjukdomar och demens.
En studie från Tyska Cancerforskningscentret (DKFZ) har avslöjat en oväntad aktiveringsmekanism för protonpumpshämmare (PPI), läkemedel som ofta används för att behandla magsyrarelaterade besvär.
Forskningen visar att PPI:er kan aktiveras av zinkbindande proteiner i kroppens celler, oberoende av magsyra, vilket kan bidra till att förklara vissa av de biverkningar som associeras med långvarig användning av dessa läkemedel.
Protonpumpshämmare och deras traditionella aktivering
PPI:er, såsom pantoprazol, omeprazol och rabeprazol, är proläkemedel som intas i en inaktiv form. De aktiveras normalt i de syraproducerande cellerna i magsäcken genom exponering för en hög koncentration av protoner (vätejoner), vilket leder till hämning av protonpumpen och minskad syraproduktion. Denna protonberoende aktivering har tidigare ansetts begränsa PPI:ernas verkan till enbart magsäcken.
Upptäckt av zinkmedierad aktivering
Forskargruppen, ledd av biokemisten Tobias Dick och kemisten Aubry Miller vid DKFZ, använde ”click chemistry” för att spåra rabeprazol i humana celler under neutrala pH-förhållanden. De upptäckte att PPI:er kan aktiveras inuti celler genom interaktion med zinkbindande proteiner, utan närvaro av hög protonkoncentration. Denna aktivering förändrar strukturen och funktionen hos de angripna proteinerna. ”Från en kemisk synvinkel är detta logiskt, eftersom zink kan efterlikna protoners effekt och agera som en syra,” förklarar Miller.
Implikationer för biverkningar
Långvarig användning av PPI:er har kopplats till ökade risker för hjärtinfarkt, stroke, demens och infektioner. Den nyupptäckta zinkmedierade aktiveringsvägen kan ge insikt i dessa biverkningar genom att visa att PPI:er kan påverka proteiner även utanför magsäcken. ”Dessa resultat öppnar nya perspektiv för en bättre förståelse av PPI:ers biverkningar,” sammanfattar Tobias Dick.